Русское население, освобожденное московскими ратями, дружно помогало воинам воеводы Шуйского укреплять разрушенные бомбардировкой стены города. Горожане же сообщили Шуйскому и о заговоре среди знати. Заговорщики были повешены. Все попытки отбить у русских Смоленск были неудачны. В это время, видя могущество Руси, австрийский император Максимилиан и магистр Ливонского ордена заключают союз с Москвой. Воспользовавшись этим, Василий в 1519 г. переходит в наступление. Русские дошли до Вильно и даже дальше в глубь Литвы, и в 1522 г. король вынужден был заключить мир. Смоленск остался за Русью.
Присоединение Смоленска имело огромное значение для Руси. Большой город с многочисленным купечеством и ремесленниками Смоленск был средоточием важнейших торговых путей, шедших из Руси на Украину (по Днепру), в Литву, Польшу, Прибалтику, своеобразным сухопутным «окном в Европу» для России. Смоленск имел и громадное военно-стратегическое значение. Пограничный Смоленск все время в русской истории выступал в качестве или оплота Руси в ее борьбе с враждебной Польшей, или «ворот Москвы», через которые враги России проходили обратно гораздо стремительнее, чем входили в них.
Обладание прекрасно укрепленным Смоленском значительно укрепляло западную границу Руси. Недаром Смоленск все время беспокоил польских королей, стремившихся захватить этот древний русский город.
Москва «собрала» все великорусские земли, но ставила она своей целью собрать все русские земли в государственных границах Киевской Руси, в этнографических границах восточного славянства. Поэтому борьба с Литвой не могла завершиться возвращением Смоленска.
Успешно действовал Василий III и на Востоке, хотя обстановка на Востоке становилась все сложнее и сложнее.
Ушли в прошлое те времена, когда Русь в княжение Ивана III воевала с Польско-Литовским государством Казимира IV в союзе с крымским ханом Менгли-Гиреем. Крымское ханство, ставшее с 1476 г. вассалом Турции, теперь уже не нуждалось в помощи Москвы для борьбы с Литвой и Золотой Ордой — первая превратилась в союзника, второй не существовало. Окрыленные поддержкой со стороны своего союзника — могущественной Турции, алчные и хищные орды крымских татар превращались в серьезную угрозу для Руси. Изменялась позиция и Казанского ханства — в борьбе феодальных группировок за власть нередко перевес был на стороне противников Москвы.
В 1505 г. Мухамед-Эмин порывает с Москвой. Русские купцы, торговавшие с Казанью, были схвачены и перебиты, а осенью того же года татары двинулись на Нижний Новгород.
В ответ русские войска под командованием брата великого князя Дмитрия Ивановича Жилки «ходили» на Казань, но неудачно. Неудача окрылила врагов Руси. Сигизмунд Старый заключает союз против Москвы с Менгли-Гиреем, сносится с магистром Ливонского ордена Платтенбергом, предлагая ему выступить совместно против «неприятеля нашего великого князя Московского». Этот союз привлек внимание Мухамед-Эмина, который посылает гонцов к Сигизмунду, предлагая ему «быть за один» против Москвы.
Готовясь к войне с Литвой, Василий должен был обезопасить себя с Востока, со стороны Казани. Правда, мир с Казанью был заключен «по старине», но фактически в течение правления Мухамед-Эмина Казань была независима от Руси, хотя договор 1516 г. и гласил, что «без великого князя ведома на Казань царя и царевича никакова не взяти».
Это условие договора дало возможность Василию в 1518 г., после смерти Мухамед-Эмина посадить на ханский престол в Казани своего ставленника Шах-Али, взяв с него и с «князей казанских» «запись» о том, что они будут «беречи» его «дела».
Благоприятная обстановка сложилась и в Крыму, где Мухамед-Гирей с трудом боролся с мятежным Ахматом, державшимся московской ориентации.
В Крыму, как и в Казани, имелась довольно значительная и влиятельная группировка феодалов, ориентирующаяся на Москву. Особенно активную роль играли крымские и казанские князья Ширинские, находившиеся в родстве друг с другом и с касимовскими «большими князьями Ширинскими», поданными Василия III.
Посол крымского хана князь Аппак от имени своего правителя категорически протестовал против возведения Василием на престол в Казани Шах-Али, но московские бояре настойчиво разъясняли Аппаку обстановку, в которой воцарился в Казани их ставленник, и защищали права «Шигалея» на казанский престол. Аппак сдал свои позиции и заключил договор «быти в крепкой дружбе и в братстве». Уступчивость крымского князька объясняется ожесточенной борьбой за власть, развернувшейся среди Гиреев и ослаблявшей Крым. Об этой борьбе много и подробно писал Василию посланный им в Крым в 1519 г. посол Голохвастов.
Но если в Казани во времена Шах-Али фактически распоряжался Федор Карпов, посланный туда с войсками для поддержки «Шигалея», то Крым не оставлял своих агрессивных по отношению к Руси намерений.
В 1520 г. в Турции вступил на престол Сулейман I, оказывавший особое покровительство крымскому хану Мухамед-Гирею.
Крым переходит в решительное наступление против Руси и под эгидой Турции начинает сколачивать блок враждебных Москве татарских мусульманских государств. Мухамед-Гирей направляет посольство к астраханскому хану Джанибеку с предложением союза с целью похода на Москву, а весной 1521 г. бросает на Казань отряды своей конницы. Воспользовавшись этим, казанские феодалы, придерживавшиеся крымской ориентации, совершили переворот. Шах-Али бежал в Москву, для того чтобы снова сесть в своем Касимове, а в Казани воцарился один из рода крымских Гиреев Сагиб-Гирей.
Переворот в Казани дал возможность обоим враждебным Москве татарским государствам начать одновременно поход на Русь.
Уже 26 мая 1521 г. «татарове казаньския с черемисою» напали на Унжу. Но «унженя на переем приидоша и много с татары бишася, и много татар и черемисы побиша и плен весь отъяша, и на костях сташа». Правда, в течение почти всей весны 1521 г. татарские отряды грабили, жгли, убивали, уводили в плен жителей русских земель Верхнего Поволжья.
Между тем основная масса казанского войска во главе с Сагиб-Гиреем, пройдя Муром и Мещеру (по другой версии — Владимир и Нижний Новгород) и «Рязань взяша», опустошая на своем пути «волости и села», в конце июля вышла к Коломне. Сюда же пришли свирепые и алчные крымцы Мухамед-Гирея, форсировавшие Оку. Крымцы шли вместе с ногайцами, с татарами Большой Орды, «со всею Ордою с Заволжскою, с Ногаи». Шел с ними отряд «от короля литовского» Евстафия Дашкевича. Так объединились внешние «вороги» Москвы. Но были еще и внутренние враги Василия — феодальная оппозиция. Как раз к лету 1521 г. относится бегство в Литву рязанского великого князя Ивана, которого Литва и Крым хотели видеть на рязанском престоле в качестве проводника своей враждебной Москве политики.
Соединившись в Коломне, войска обоих Гиреев 29 июля выступили на Москву. 1 августа «царевич крымской и татаровя» уже стояли под Москвой.